METODE MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL OBAT

Modifikasi molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek samping atau toksisitas, meningkatkan selektivitas obat, memperpanjang masa kerja obat, meningkatkan kenyamanan penggunaan obat dan meningkatkan aspek ekonomis obat.

A.    Seleksi atau Sintesis “Obat Lunak”

Salah satu tujuan modifikasi molekul obat adalah menurunkan toksisitas dan efek samping obat atau dengan kata lain mendapatkan obat dengan indeks terapetik atau batas keamanan yang besar. Salah satu cara untuk mencapai hal tersebut adalah dengan seleksi atau sintesis “obat lunak”.

Obat Lunak adalah senyawa kimia yang aktif secara biologis, dengan karakteristik sesudah menimbulkan efek terapetik dirancang untuk pecah dalam tubuh, melalui proses metabolisme yang dapat dikontrol dan diramalkan, menjadi senyawa non toksik, yang secara biologis tidak aktif. Yang ideal adalah obat lunak tersebut dapat diinaktifkan dalam satu tahap proses metabolisme.

Menurut Bodor, keuntungan penggunaan obat lunak antara lain adalah :

a.       Meningkatkan batas keamanan obat dengan cara menghilangkan pembentukan senyawa antara yang reaktif atau toksik.

b.      Menghindari pembentukan metabolit aktif atau senyawa sekunder yang aktif.

c.       Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat.

d.      Menyederhanakan sejumlah masalah farmakokinetik yang disebabkan oleh system multi-komponen.

Penelitian pada binatang percobaan menunjukan bahwa absorbsi oral obat-obat basa tertentu kemungkinan dapat ditingkatkan dengan membuatnya menjadi garam-garam kuartener “lunak”, dengan cara mereaksikan ester α-klorometil dengan gugus amino obat.

Garam yang terbentuk tidak seperti dengan garam kuaternert normal lainnya, missal R-N⁺(CH₃)₃ dapat melepaskan obat basa aktif setelah mengalami hidrolisis.

Garam kuartener lunak mempunyai sifat fisik yang lebih mengutungkan dibanding bentuk basa atau garamnya. Kelarutan garam kuartener lunak dalam air lebih besar dibanding garam hidrokloridanya, tetapi yang lebih penting adalah sifat absorpsi diusus lebih besar dibanding senyawa induknya. Kenaikan absorpsi tersebut disebakan garam kuartener lunak mempunyai sifat seperti surfaktan, yaitu mampu membentuk misel dan pasangan ion yang sukar terionkan dengan asam-asam empedu, sehingga dapat menembus epitel usus secara lebih efektif. Sesudah diabsorpsi, pra obat secara cepat dihidrolisis, melepaskan senyawa induk aktif.

B.     Pembuatan Pra Obat dan “Obat Target”

Pra-obat adalah senyawa yang tidak aktif dan bersifat labil, di dalam tubuh  akan mengalami perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi senyawa induk akif dan kemudian berinteraksi dengan reseptor, menghasilkan efek farmakologis. Pada umumnya pra obat adalah molekul aktif yang digabungkan dengan gugus pembawa, melalui reaksi esterifikasi, amidifikasi atau dihubungkan dengan suatu polimer, menghasilkan senyawa dengan sifat lipofilik yang lebih besar. Di tubuh pra obat mengalami metabolisme (hidrolisis), terjadi pemecahan ikatan penghubung, melepaskan molekul aktif dan gugus pembawa.

Dalam pembuatan pra obat harus diperhatikan factor-faktor berikut :

1.      Hubungan antara molekul obat aktif dengan gugus pembawa pada umumnya  melalui ikatan kovalen.

2.      Pra obat bersifat tidak aktif atau kurang aktif dibanding senyawa induk.

3.      Sintesis pra obat harus mudah dilakukan, lebih baik bila hanya satu tahap sintesis, dengan biaya yang murah.

4.      Hubungan antara senyawa induk dengan gugus pembawa harus dapat di pecah in vivo, yang berarti pra obat merupakan turunan obat yang bersifat bioreversibel.

5.      Gugus pembawa yang dilepaskan bersifat tidak toksik dan lebih baik secara farmakologis tidak aktif.

6.      Pelepasan senyawa induk aktif harus dengan kinetika yang tepat untuk memjamin kadar obat efektif pada reseptor dan memperkecil proses inaktivasi obat.

Tujuan Utama pembuatan Pra Obat :

1.      Mengubah sifat farmakokinetik obat pada in vivo, untuk meningkatkan absorbs, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat, atau dengan kata lain untuk meningkatkan ketersediaan biologis obat.

2.      Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat.

3.  Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat, misalnya menghilangkan bau atau rasa yang tidak menyenangkan.

4.      Menurunkan toksisitas dan efek samping obat.

5.      Meningkatkan keselektifan obat atau meningkatkan kespesifikan reseptor obat.

6.      Memperpanjang masa kerja obat.

Pembuatan obat dapat dilakukan melalui cara-cara sebagai berikut :

1.      Pembentukan ester, hemiester, ester karbonat, ester nitrat, amida, karbamat, asam hidroksamat, imin, basa Mannich dan enamin, dari senyawa induk.

2.      Pemasukan gugus-gugus fungsi, seperti azo, glikosida, peptide dan eter.

3.      Pembuatan polimer, garam, kelat, fosfamid, asetal, hemiasetal dan ketal, dari senyawa induk.

Obat Target adalah senyawa bioaktif yang dibuat dengan menggabungkan senyawa induk dengan pembawa yang mampu membawa obat ke sel target secara selektif. Tujuan utama pembuatan obat target adalah agar obat dapat berinteraksi secara spesifik dengan reseptor atau sel target sehingga memperkecil efek samping yang kemungkinan dihasilkan akibat reaksi obat dengan jaringan atau sel lain.

System pembawa yang digunakan dalam membuat “Obat Target” dibagi 3 kelompok, yaitu :

1.      Makromolekul : albumin, antibody monoclonal dan glikoprotein.

2.      Sel : fibroblast.

3.      Sintetik : polimer sintetik, seperti polimer siklodekstrin dan metakrilikamid dan liposom.

Contoh Obat Target :

1.      Primakuin yang digabungkan dengan pembawa protein.

2.      Konjungat mitomisin-dekstran.

C.    Modifikasi molekul senyawa yang sudah diketahui aktivitas biologisnya

Modifikasi atau manipulasi molekul adalah dasar pengembangan bahan kimia organic. Dasar modifikasi molekul adalah mengembangkan struktur senyawa induk yang sudah diketahui aktivitas biologisnya, kemudian disintesis dan diuji aktivitas dari homolog atau analognya.

Modifikasi molekul bertujuan untuk :

1.      Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktivitas lebih tinggi, masa kerja lebih panjang, tingkat kenyamanan lebih besar, toksisitas dan efek samping lebih rendah, lebih selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis. Selain itu modifikasi molekul digunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau antimetabolit.

2.      Menemukan gugus farmakor penting (gugus fungsi) yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi.

Menurut Schueler, modifikasi molekul mempunyai beberapa keuntungan sebagai berikut :

1.      Kemugkinan besar senyawa homolog atau analog mempunyai sifat farmakologis seupa dengan senyawa induk, dibanding dengan senyawa yang didapatkan dengan cara seleksi atau sintesis secara acak.

2.      Kemungkinan lebih besar untuk mendapatkan produk dengan aktivitas farmakologis yang lebih tinggi.

3.      Data yang didapat kemungkinan dapat membantu penjelasan hubungan struktur dengan aktivitas.

4.      Metode sintesis dan uji biologis yang digunakan sama sehingga dapat menghemat waktu dan biaya.

5.      Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis.

Menurut Lien, untuk mencapai tujuan modifikasi molekul dapat dilakukan dengan cara sebagai berikut :

1.      Meningkatkan absorpsi obat.

2.      Mengoptimalkan waktu distribusi obat.

3.      Modifikasi aktivitas intiristik farmakologis.

4.      Memperkecil biodegradasi obat.

5.      Mengembangkan penerimaan obat.

Dalam modifikas molekul, metode yang digunakan sangat bervariasi, antara lain yaitu penyederhanaan molekul, pengabungan molekul, pengubahan dimensi dan kelenturan molekul, serta mengubah sifat kimia fisika molekul.

1.      Penyederhanaan Molekul

Dalam metode ini dilakukan pemecahan,penyisipan atau pemotongan bagian dari struktur molekul yang besar, melalui proses sintetik yang sistematik, dan dievaluasi bagian struktur atau prototype analognya. Pada umumnya dilakukan pada senyawa-senyawa produk alam, seperti kokain, tubokurarin, morfin dan kuinin.

2.      Penggabungan Molekul

Pada metode ini dilakukan adisi (penambahan), replikasi atau hibridisasi molekul senyawa induk, melalui proses sintesis dan kemudian dievaluasi prototype analog yang lebih kompleks.

3.      Pengubahan Dimensi dan Kelenturan Molekul

a.       Penutupan dan pembukaan cincin

b.      Pembentukan seri homolog

c.       Pemasukan ikatan rangkap

d.      Pemasukan pusat kiral

4.      Pengubahan Sifat Kimia Fisika Molekul

a.       Substitusi isosterik

Gugus isosterik dan bioisosterik telah digunakan secara luas dalam modifikasi molekul obat, tidak hanya modifikasi dari senyawa yang sudah diketahui tetapi juga mendapatkan senyawa antagonis, seperti anti metabolit, antihormon, dan antivitamin.

b.      Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu

Posisi gugus tertentu pada cincin aromatic kadang-kadang sangat penting agar senyawa dapat memberikan aktivitas biologis.

c.       Pemasukan gugus pengalkilasi

Gugus pengalkilasi dapat membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus yang terdapat pada tempat aksi obat, seperti AND atau enzim, dan menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang. Pada umumnya terdapat pada senyawa antikanker tertentu, seperti turunan nitrogen mustard

d.      Modifikasi melalui perubahan sifat elektronik

Beberapa gugus kimia tertentu mempunyai dua efek elektronik penting yaitu efek induktif dan konjugatif. Efek tersebut dapat mengubah sifat kimia fisika senyawa dan mempengaruhi aktivitas biologisnya.

D.    Contoh Modifikasi Molekul

Contoh modifikasi molekul antara lain adalah pengembangan antibakteri turunan sulfanilamide, pengembangan antibiotika turunan penisilin dan pengembangan obat antagonis terhadap reseptor H₂.

1.      Pengembangan Antibakteri Turunan Sufanilamid

Sulfanilamide adalah senyawa antibakeri setempat, tidak diberikan peroral karena dapat cepat dimetabolisis. Dengan melalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa yang mempunyai efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan peroral, seperti sulfadiazine dan sulfametoksazol.

2.      Pengembangan antibiotika turunan penisilin

Benzilpenisilin (Penisilin G) merupakan penisilin alami yang mempunyai spectrum sempit, hanya efektif terhadap bakteri Gram positif, dan tidak tahan terhadap enzim β-laktamase yang dihasilkan oleh Staphylococcus aureus. Selain itu benzilpenisilin juga tidak tahan terhadap asam lambung, sehingga untuk pengobatan infeksi diberikan secara injeksi. Adanya gugus penarik electron pada posisi α struktur benzilpenisilin, seperti penisilin V dan ampisilin, ternyata dapat meningkatkan kestabilan senyawa terhadap hidrolisis asam lambung, sehingga senyawa dapat diberikan secara oral. Gugus penarik electron tersebut dapat menurunkan reaktivitas atau sifat nukleofil atom O rantai samping amidakarbonil, untuk membukan cincin β-laktam, sehingga senyawa tahan pada pengaruh asam.

3.      Pengembangan Senyawa Antagonis Reseptor Histamine H₂

Histamin dapat merangsang kontraksi otot polos bronki, meningkatkan permebilitas pembuluh darah dn sekresi mucus. Yang bertanggung jawab terhadap efek diatas adalah reseptor histami H₁, dan efek tersebut dapat ditekan oleh obat antihistamin klasik. Struktur antihistamin klasik pada umumnya mengandung gugus aromatic lipofil yang dihubungkan oleh rantai 3 atom N basa; contoh : difenhidramin, tripelenamin dan klortrimeton. Selain menimbulkan efek-efek ditas histamine juga dapat meransang pengeluaran asam lambung. Obat ini tidak dapat dihambat oleh antihistamin klasik, sehingga diduga histamine mempunyai reseptor yang secara karakretistik berbeda dengan reseptor H₁, yang dinamakan reseptor histamine H₂. Senyawa yang dapat menghambat pengeluaran asam lambung dinamakan H₂-antagonis.

Daftar Pustaka

1.  Siswandono Soekardjo, Bambang. 2008 . Kimia Medisinal 1 . Airlangga University Press. Surabaya (Hal : 313-336)