A.
Seleksi
atau Sintesis “Obat Lunak”
Salah satu tujuan
modifikasi molekul obat adalah menurunkan toksisitas dan efek samping obat atau
dengan kata lain mendapatkan obat dengan indeks terapetik atau batas keamanan
yang besar. Salah satu cara untuk mencapai hal tersebut adalah dengan seleksi
atau sintesis “obat lunak”.
Obat Lunak
adalah senyawa kimia yang aktif secara biologis, dengan karakteristik sesudah
menimbulkan efek terapetik dirancang untuk pecah dalam tubuh, melalui proses
metabolisme yang dapat dikontrol dan diramalkan, menjadi senyawa non toksik,
yang secara biologis tidak aktif. Yang ideal adalah obat lunak tersebut dapat diinaktifkan
dalam satu tahap proses metabolisme.
Menurut
Bodor, keuntungan penggunaan obat
lunak antara lain adalah :
a. Meningkatkan
batas keamanan obat dengan cara menghilangkan pembentukan senyawa antara yang
reaktif atau toksik.
b. Menghindari
pembentukan metabolit aktif atau senyawa sekunder yang aktif.
c. Menghilangkan
kemungkinan terjadinya interaksi obat.
d. Menyederhanakan
sejumlah masalah farmakokinetik yang disebabkan oleh system multi-komponen.
Penelitian pada
binatang percobaan menunjukan bahwa absorbsi oral obat-obat basa tertentu
kemungkinan dapat ditingkatkan dengan membuatnya menjadi garam-garam kuartener
“lunak”, dengan cara mereaksikan ester α-klorometil dengan gugus amino obat.
Garam yang terbentuk tidak seperti dengan garam
kuaternert normal lainnya, missal R-N+(CH3)3
dapat melepaskan obat basa aktif setelah mengalami hidrolisis.
Garam kuartener lunak
mempunyai sifat fisik yang lebih mengutungkan dibanding bentuk basa atau
garamnya. Kelarutan garam kuartener lunak dalam air lebih besar dibanding garam
hidrokloridanya, tetapi yang lebih penting adalah sifat absorpsi diusus lebih
besar dibanding senyawa induknya. Kenaikan absorpsi tersebut disebakan garam
kuartener lunak mempunyai sifat seperti surfaktan, yaitu mampu membentuk misel
dan pasangan ion yang sukar terionkan dengan asam-asam empedu, sehingga dapat
menembus epitel usus secara lebih efektif. Sesudah diabsorpsi, pra obat secara
cepat dihidrolisis, melepaskan senyawa induk aktif.
B.
Pembuatan
Pra Obat dan “Obat Target”
Pra-obat adalah senyawa
yang tidak aktif dan bersifat labil, di dalam tubuh akan mengalami perubahan, melalui proses
kimia atau enzimatik, menjadi senyawa induk akif dan kemudian berinteraksi
dengan reseptor, menghasilkan efek farmakologis. Pada umumnya pra obat adalah
molekul aktif yang digabungkan dengan gugus pembawa, melalui reaksi
esterifikasi, amidifikasi atau dihubungkan dengan suatu polimer, menghasilkan
senyawa dengan sifat lipofilik yang lebih besar. Di tubuh pra obat mengalami
metabolisme (hidrolisis), terjadi pemecahan ikatan penghubung, melepaskan
molekul aktif dan gugus pembawa.
Dalam
pembuatan pra obat harus diperhatikan factor-faktor berikut :
1. Hubungan
antara molekul obat aktif dengan gugus pembawa pada umumnya melalui ikatan kovalen.
2. Pra
obat bersifat tidak aktif atau kurang aktif dibanding senyawa induk.
3. Sintesis
pra obat harus mudah dilakukan, lebih baik bila hanya satu tahap sintesis,
dengan biaya yang murah.
4. Hubungan
antara senyawa induk dengan gugus pembawa harus dapat di pecah in vivo, yang berarti pra obat
merupakan turunan obat yang bersifat bioreversibel.
5. Gugus
pembawa yang dilepaskan bersifat tidak toksik dan lebih baik secara
farmakologis tidak aktif.
6. Pelepasan
senyawa induk aktif harus dengan kinetika yang tepat untuk memjamin kadar obat
efektif pada reseptor dan memperkecil proses inaktivasi obat.
Tujuan
Utama pembuatan Pra Obat :
1. Mengubah
sifat farmakokinetik obat pada in vivo, untuk meningkatkan absorbs, distribusi,
metabolisme dan ekskresi obat, atau dengan kata lain untuk meningkatkan
ketersediaan biologis obat.
2. Meningkatkan
sifat kelarutan dan kestabilan obat.
3. Meningkatkan
kenyamanan pemakaian obat, misalnya menghilangkan bau atau rasa yang tidak
menyenangkan.
4. Menurunkan
toksisitas dan efek samping obat.
5. Meningkatkan
keselektifan obat atau meningkatkan kespesifikan reseptor obat.
6. Memperpanjang
masa kerja obat.
Pembuatan
obat dapat dilakukan melalui cara-cara sebagai berikut :
1. Pembentukan
ester, hemiester, ester karbonat, ester nitrat, amida, karbamat, asam
hidroksamat, imin, basa Mannich dan enamin, dari senyawa induk.
2. Pemasukan
gugus-gugus fungsi, seperti azo, glikosida, peptide dan eter.
3. Pembuatan
polimer, garam, kelat, fosfamid, asetal, hemiasetal dan ketal, dari senyawa induk.
Obat
Target adalah senyawa bioaktif yang dibuat dengan
menggabungkan senyawa induk dengan pembawa yang mampu membawa obat ke sel
target secara selektif. Tujuan utama pembuatan obat target adalah agar obat
dapat berinteraksi secara spesifik dengan reseptor atau sel target sehingga
memperkecil efek samping yang kemungkinan dihasilkan akibat reaksi obat dengan
jaringan atau sel lain.
System
pembawa yang digunakan dalam membuat “Obat Target” dibagi 3 kelompok, yaitu :
1. Makromolekul
: albumin, antibody monoclonal dan glikoprotein.
2. Sel
: fibroblast.
3. Sintetik
: polimer sintetik, seperti polimer siklodekstrin dan metakrilikamid dan
liposom.
Contoh
Obat Target :
1. Primakuin
yang digabungkan dengan pembawa protein.
2. Konjungat
mitomisin-dekstran.
C.
Modifikasi
molekul senyawa yang sudah diketahui aktivitas biologisnya
Modifikasi atau
manipulasi molekul adalah dasar pengembangan bahan kimia organic. Dasar
modifikasi molekul adalah mengembangkan struktur senyawa induk yang sudah diketahui
aktivitas biologisnya, kemudian disintesis dan diuji aktivitas dari homolog
atau analognya.
Modifikasi molekul bertujuan untuk :
1. Mendapatkan
senyawa baru yang mempunyai aktivitas lebih tinggi, masa kerja lebih panjang,
tingkat kenyamanan lebih besar, toksisitas dan efek samping lebih rendah, lebih
selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis. Selain itu modifikasi molekul
digunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau
antimetabolit.
2. Menemukan
gugus farmakor penting (gugus fungsi) yaitu bagian molekul obat yang dapat
memberikan aksi farmakologi.
Menurut Schueler,
modifikasi molekul mempunyai beberapa keuntungan sebagai berikut :
1. Kemugkinan
besar senyawa homolog atau analog mempunyai sifat farmakologis seupa dengan
senyawa induk, dibanding dengan senyawa yang didapatkan dengan cara seleksi
atau sintesis secara acak.
2. Kemungkinan
lebih besar untuk mendapatkan produk dengan aktivitas farmakologis yang lebih
tinggi.
3. Data
yang didapat kemungkinan dapat membantu penjelasan hubungan struktur dengan
aktivitas.
4. Metode
sintesis dan uji biologis yang digunakan sama sehingga dapat menghemat waktu
dan biaya.
5. Produksi
obat baru menjadi lebih ekonomis.
Menurut Lien,
untuk mencapai tujuan modifikasi molekul dapat dilakukan dengan cara sebagai berikut
:
1. Meningkatkan
absorpsi obat.
2. Mengoptimalkan
waktu distribusi obat.
3. Modifikasi
aktivitas intiristik farmakologis.
4. Memperkecil
biodegradasi obat.
5. Mengembangkan
penerimaan obat.
Dalam modifikas molekul, metode yang digunakan
sangat bervariasi, antara lain yaitu penyederhanaan molekul, pengabungan
molekul, pengubahan dimensi dan kelenturan molekul, serta mengubah sifat kimia
fisika molekul.
1.
Penyederhanaan
Molekul
Dalam metode ini
dilakukan pemecahan,penyisipan atau pemotongan bagian dari struktur molekul
yang besar, melalui proses sintetik yang sistematik, dan dievaluasi bagian
struktur atau prototype analognya. Pada umumnya dilakukan pada senyawa-senyawa
produk alam, seperti kokain, tubokurarin, morfin dan kuinin.
2.
Penggabungan
Molekul
Pada
metode ini dilakukan adisi (penambahan), replikasi atau hibridisasi molekul
senyawa induk, melalui proses sintesis dan kemudian dievaluasi prototype analog
yang lebih kompleks.
3.
Pengubahan
Dimensi dan Kelenturan Molekul
a. Penutupan
dan pembukaan cincin
b. Pembentukan
seri homolog
c. Pemasukan
ikatan rangkap
d. Pemasukan
pusat kiral
4.
Pengubahan
Sifat Kimia Fisika Molekul
a. Substitusi
isosterik
Gugus isosterik dan bioisosterik
telah digunakan secara luas dalam modifikasi molekul obat, tidak hanya
modifikasi dari senyawa yang sudah diketahui tetapi juga mendapatkan senyawa
antagonis, seperti anti metabolit, antihormon, dan antivitamin.
b. Mengubah
posisi atau orientasi gugus tertentu
Posisi gugus tertentu pada cincin
aromatic kadang-kadang sangat penting agar senyawa dapat memberikan aktivitas
biologis.
c. Pemasukan
gugus pengalkilasi
Gugus pengalkilasi dapat membentuk
ikatan kovalen dengan gugus-gugus yang terdapat pada tempat aksi obat, seperti
AND atau enzim, dan menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang. Pada
umumnya terdapat pada senyawa antikanker tertentu, seperti turunan nitrogen
mustard
d. Modifikasi
melalui perubahan sifat elektronik
Beberapa gugus kimia tertentu
mempunyai dua efek elektronik penting yaitu efek induktif dan konjugatif. Efek
tersebut dapat mengubah sifat kimia fisika senyawa dan mempengaruhi aktivitas
biologisnya.
D.
Contoh
Modifikasi Molekul
Contoh modifikasi
molekul antara lain adalah pengembangan antibakteri turunan sulfanilamide,
pengembangan antibiotika turunan penisilin dan pengembangan obat antagonis terhadap
reseptor H2.
1.
Pengembangan
Antibakteri Turunan Sufanilamid
Sulfanilamide
adalah senyawa antibakeri setempat, tidak diberikan peroral karena dapat cepat
dimetabolisis. Dengan melalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa
yang mempunyai efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan peroral, seperti
sulfadiazine dan sulfametoksazol.
2.
Pengembangan
antibiotika turunan penisilin
Benzilpenisilin
(Penisilin G) merupakan penisilin alami yang mempunyai spectrum sempit, hanya
efektif terhadap bakteri Gram positif, dan tidak tahan terhadap enzim β-laktamase yang dihasilkan oleh Staphylococcus aureus. Selain itu
benzilpenisilin juga tidak tahan terhadap asam lambung, sehingga untuk
pengobatan infeksi diberikan secara injeksi. Adanya gugus penarik electron pada
posisi α struktur benzilpenisilin, seperti penisilin V dan ampisilin, ternyata
dapat meningkatkan kestabilan senyawa terhadap hidrolisis asam lambung,
sehingga senyawa dapat diberikan secara oral. Gugus penarik electron tersebut
dapat menurunkan reaktivitas atau sifat nukleofil atom O rantai samping
amidakarbonil, untuk membukan cincin β-laktam,
sehingga senyawa tahan pada pengaruh asam.
3.
Pengembangan
Senyawa Antagonis Reseptor Histamine H2
Histamin
dapat merangsang kontraksi otot polos bronki, meningkatkan permebilitas
pembuluh darah dn sekresi mucus. Yang bertanggung jawab terhadap efek diatas
adalah reseptor histami H1, dan efek tersebut dapat ditekan oleh
obat antihistamin klasik. Struktur antihistamin klasik pada umumnya mengandung
gugus aromatic lipofil yang dihubungkan oleh rantai 3 atom N basa; contoh :
difenhidramin, tripelenamin dan klortrimeton. Selain menimbulkan efek-efek
ditas histamine juga dapat meransang pengeluaran asam lambung. Obat ini tidak
dapat dihambat oleh antihistamin klasik, sehingga diduga histamine mempunyai
reseptor yang secara karakretistik berbeda dengan reseptor H1, yang
dinamakan reseptor histamine H2.
Senyawa yang dapat menghambat pengeluaran asam lambung dinamakan H2-antagonis.
Daftar
Pustaka
1. Siswandono
Soekardjo, Bambang. 2008 . Kimia Medisinal 1 . Airlangga University Press.
Surabaya
(Hal : 313-336)
